Modeling and Interacting with the Visible Molecular Cell

PROJECT SUMMARY 
Integrative structural modeling of entire cells is a grand challenge actively being addressed by the structural 
biology  community.  The  complexity  and  heterogeneity  of  structural  models  of  entire  cells  poses  several 
distinct  challenges  that  are  testing  the  current  limits  of  technology  and  understanding.  To  tackle  these 
challenges, we are developing the CellPACK Suite, a functional prototype of an entire integrative structural 
modeling  pipeline.  This  pipeline  allows  users  to  gather  and  curate  data  from  proteomics  and  structural 
databases,  and  to  integrate this data  into  representative  structural  models  that  can be used  for  hypothesis 
generation and in-­silico testing. Our goal is to continue to develop, enhance, and harden this software, and 
to continue the application and validation of mesoscale modeling methods to biomedically relevant problems. 
The development will be driven by multiple collaborations with experimental and computational biologists with 
a focus on using mesoscale models to interpret and validate tomographic data, and on functional modeling 
of nucleoid  structure  in  the  context of  entire  bacterial  cells  and  mitochondria.  Throughout  this  work,  we  will 
work  in  the  classic  integrative  structural  biology  mode,  building  models  to  interpret  and  reconcile  3D 
experimental tomographic data, and using models to infer the detailed molecular structure within tomographic 
data sets of limited resolution. We plan to expand and harden our growing toolbox for structural integrative 
modeling by developing new methods to incorporate specific interactions between molecules and working to 
increase  the  range  of  systems  that  are  achievable.  We  are  also  committed  to  creating  user-­friendly  and 
targeted  tools  for  the  wider  biological  community and  have  created  prototypes  of  software  that  allow  facile 
model creation and hypothesis-­testing by non-­expert users. My laboratory brings 30 years of experience in 
gathering and integrating diverse biological data to depict the cellular mesoscale, and in the past 10 years, 
development of quantitative approaches to modeling the cellular mesoscale as computational infrastructure 
has  progressed  to  the  level  where  this  is  possible.  Throughout  this  work,  we  have  taken  a  practical,  but 
exploratory,  approach  to  methods  development,  building  novel  tools  to  address  the  underlying  questions 
posed by our experimental collaborators, and then hardening the most effective tools to make them accessible 
to  the  larger  computational biology  community.  We  intend  to  create  an accessible  and  effective  toolbox for 
integrative modeling at the cellular mesoscale, driven by collaborative applications that span from atoms to 
cells.

Grant Number: 5R01GM120604-09
NIH Institute/Center: NIH
Principal Investigator: Ludovic Autin